阿梅代奥·莫迪里阿尼于1898年进入里窝那美术学校古利尔莫·米凯利的画室，1902年进入佛罗伦萨美术学院，接着下一年进了威尼斯美术学院继续深造。1906年初，莫迪里阿尼来到欧洲艺术异常活跃的中心巴黎，在蒙马特高地的科兰库尔街住了下来，离“洗衣船”不远。
 

起初，他的生活过得很宁静、简单。莫迪里阿尼最早的作品隐约表现出艺术家对当时刚刚处于初期的立体主义的兴趣，但更多表现出与斯坦伦、劳特累克和毕加索的“蓝色时期”作品的相似之处（《犹太妇女》，1908）。1907年底，莫迪里阿尼结识了第一位对他作品进行收藏的艺术爱好者、医生保罗·亚历山大，并为后者创作了数幅肖像画（鲁昂博物馆）。

1909年阿梅代奥·莫迪里阿尼返回意大利的里窝那，度过了一个短暂的时期，在那里创作出了《拉大提琴者》。在这幅作品中，画家对线条的重视程度超过了对笔法和色彩的重视，而且人们可以从中初步感受到莫迪里阿尼笔下特有的形象。艺术家同一年在巴黎结识了罗马尼亚雕塑家布朗库西，随之搬进雕塑家们在巴黎的领地、蒙帕纳斯区的法尔吉埃小区居住。直至1913年，莫迪里阿尼的创作活动主要集中在纯造型艺术方面，创作的绘画作品数量很少（仅30幅左右）。
 

莫迪里阿尼最终放弃了雕塑，这有物资（原材料的价格过于昂贵）和健康（大理石雕刻的工作十分繁重，而且莫迪里阿尼当时患有严重的结核病）两方面的原因。他共留下25件雕塑作品（巴黎，M.N.A.M.，华盛顿，N.G.），几乎全部是头像，大部分还是未完成的半成品，人物形象粗朴浑厚，略带夸张，创作的手法简洁大方，稍带装饰性，这与艺术家本人的兴趣爱好相吻合。在他全身心地投入绘画创作之前，这一段从事雕塑的经历对他十分重要，因为这使他获得了一种高妙的素描本领，能够表现出饱满的体积感，还可以看出古代艺术和非洲科特迪瓦的艺术风韵。
 

1916年，阿梅代奥·莫迪里阿尼同莱奥波德·兹波罗夫斯基建立了友谊。后来，这位莱奥波德便负责莫迪里阿尼作品的传播工作。从1915年起，保罗·纪尧姆就购买了莫迪里阿尼的一些绘画作品。艺术家在1914-1916年期间同英国女记者贝阿特丽丝·哈斯丁丝的密切关系，使莫迪里阿尼的生活变得越来越放荡无度。

重新拾起绘画创作之后，在一个短暂的时期内，莫迪里阿尼的作品十分奇特地受到了分色主义的影响：时而这种画风运用得十分笨拙（《弗兰克·哈维兰》，1914，洛杉矶，县博物馆），时而融合到一种灵活、舒展的笔触中（《迭戈·里韦拉》，1914，圣保罗博物馆）。在立体主义的影响下，莫迪里阿尼在1915-1916年创作的肖像画（模特都是他的朋友）的突出特点是：构图严谨，强调大片的块面，素描准确（《基斯林》，1915，杜塞多尔夫，K.N.W.，辛辛那提博物馆）。
 

在这段时期结束之后，莫迪里阿尼开始完全把握了自己的风格：用富有暗示性的粗黑线条自如地表现体积感，采用十分节俭却富有表现力的材料和简洁的色彩系列（肌肉为赫石色，使用的其余颜料多为褐色、灰色、黑色，加蓝色和绿色作为润色）。在他生命最后两年的作品中，色彩变得明亮了许多（《女仆》，1916，苏黎世，艺术馆）。将人物形象明显地简化为一种带有特征性的简图的做法，并不对表现模特的鲜明个性造成任何损害（《画家苏蒂纳》，1916，华盛顿，N.G.；《诗人布莱兹·桑德拉尔》，1917）。
 

从1916-1917年起，他的作品多为裸体画。莫迪里阿尼在对身体线条的节奏旋律的探索中，表现出了他的古典主义秉性（《躺着的女裸体》，1917，米兰，马蒂奥利收藏）。1918年和1919年，莫迪里阿尼减弱了人物轮廓的造型感，放弃了各种体积之间的内在等级关系，转而强调它们的连续性（《蹲着的女裸体》，安特卫普博物馆；《大幅女裸体》，1917，纽约，M.o.M.A.）。

1917年，莫迪里阿尼遇见了让娜·埃布泰纳，他的生活暂时恢复了些许稳定。让娜和露尼娅·泽科夫斯卡使莫迪里阿尼重新获得了灵感，创作出了他最后几年中最美的几幅画作。虽然在作品中普遍运用了风格主义的延长线条的手法（特別是延长脖子部位的线条），莫迪里阿尼带着一种非常细腻的装饰感和表现力去进行构图，同时还带有塞尚的风格（《年轻学徒》，巴黎，土伊勒里宫，橘园博物馆，瓦尔特-纪尧姆收藏）。
 

莫迪里阿尼的女儿让娜·莫迪里阿尼出生于1918年11月，她的父亲，为了使当时已经十分糟糕的身体得到康复，到尼斯修养了一段时间（1918-1919）。由于身体过度劳累，加上结核病医治无效，莫迪里阿尼于1920年1月24日在巴黎的慈善医院去世。次日，他的妻子让娜·埃布泰纳自杀身亡。1981年，巴黎市现代艺术博物馆举办了莫迪里阿尼的作品回顾展。